【精神科専門医解説】エビリファイ（アリピプラゾール）の効果・副作用｜D2部分アゴニスト・アカシジア・うつ病増強まで
目次
はじめに
エビリファイ（一般名：アリピプラゾール）は、
ドパミンD2受容体を完全に遮断するのではなく、部分アゴニストとして調節する
という特徴を持つ第二世代抗精神病薬です。
統合失調症だけでなく、
双極性障害の躁症状、
既存の抗うつ薬で十分な効果が得られないうつ病・うつ状態への追加療法、
小児期の自閉スペクトラム症（ASD）に伴う易刺激性にも使用されます。
オランザピンなど一部の抗精神病薬と比較すると、
体重増加や糖脂質代謝への影響、プロラクチン上昇、強い眠気が比較的少ないことが特徴です。
一方で、
アカシジア、焦燥、不眠、落ち着かなさといった「賦活系」の副作用
には特に注意が必要です。
エビリファイは「副作用が少ない抗精神病薬」というより、
鎮静・代謝・プロラクチン関連の副作用が比較的少ない一方、
アカシジアや賦活化が問題になりやすい、
副作用プロファイルの方向性が特徴的な薬です。
エビリファイ（アリピプラゾール）の基本情報
アリピプラゾール
エビリファイ
第二世代抗精神病薬／ドパミンD2部分アゴニスト
統合失調症／双極性障害の躁症状／うつ病・うつ状態への追加療法／小児期ASDに伴う易刺激性
CYP2D6・CYP3A4
単回投与 約60時間／反復投与 約65時間
約2週間
臨床上大きな影響なし
作用機序｜D2受容体を完全に遮断しない抗精神病薬
5-HT2A受容体にはアンタゴニストとして作用します。
D2受容体部分アゴニスト作用
アリピプラゾール最大の特徴は、
ドパミンD2受容体に対する
部分アゴニスト作用です。
ハロペリドールやリスペリドンなどのD2受容体アンタゴニストは、
受容体へのドパミン刺激を遮断する方向へ働きます。
これに対してアリピプラゾールは、
D2受容体に強く結合しながら、
ドパミンそのものより弱い刺激を受容体へ与えます。
その結果、
内因性ドパミンの作用が強い環境では
機能的にはドパミン作用を抑える方向へ、
ドパミン刺激が弱い環境では
一定の受容体刺激を残す方向へ働くと考えられています。
「ドパミン・システム・スタビライザー（DSS）」と説明されます。
これは部分アゴニストの特徴を理解するうえでは便利な概念です。
ただし、
「ドパミンが多ければ60％まで下げ、
少なければ60％まで上げる」
というような単純な調節器ではありません。
部分アゴニストの固有活性は実験系や受容体環境によって異なるため、
特定の割合を人間の脳内作用へそのまま当てはめることはできません。
D3受容体部分アゴニスト作用
アリピプラゾールはD3受容体にも高い親和性を持ち、
部分アゴニストとして作用します。
D3受容体は報酬系や動機づけとの関連が研究されていますが、
D3作用だけから
「陰性症状が改善する」
「認知機能が改善する」
と単純に説明することはできません。
5-HT1A部分アゴニスト作用
5-HT1A受容体にも部分アゴニスト作用を持っています。
この作用は、
気分、不安、前頭前野機能などに関係する可能性があります。
うつ病への増強療法としての効果も、
D2部分アゴニスト作用だけでなく、
こうしたセロトニン系への作用を含む
複数の薬理作用によって生じていると考えられています。
5-HT2Aアンタゴニスト作用
5-HT2A受容体にはアンタゴニストとして作用します。
これは第二世代抗精神病薬に広くみられる作用で、
抗精神病作用や錐体外路症状の出現しにくさなどに
関係すると考えられています。
エビリファイはなぜ眠気や体重増加が比較的少ないのか
エビリファイは、
オランザピンやクエチアピンなどと比較すると、
ヒスタミンH1受容体やムスカリン受容体への作用が弱く、
強い鎮静や抗コリン作用が起こりにくい薬剤です。
また、大規模なネットワークメタ解析でも、
アリピプラゾールは抗精神病薬の中では
体重・糖脂質代謝への影響が比較的小さい薬剤群
に位置づけられています。
体重増加や高血糖が起こらないことは同じではありません。
エビリファイでも体重増加や血糖異常は起こり得るため、
長期使用では体重、BMI、血糖、HbA1c、脂質などを
患者さんのリスクに応じて確認します。
国内で承認されている効果・適応
統合失調症
統合失調症に伴う
幻覚、妄想、まとまりにくい思考などの症状に使用されます。
強い鎮静を起こしにくく、
体重や代謝、プロラクチンへの影響も比較的小さいため、
長期治療を考えるうえで有力な選択肢となります。
今後数年から数十年にわたって治療する可能性を考えると、
体重増加、高プロラクチン血症、過鎮静などをできるだけ避けることには大きな意味があります。
その意味で私は、
エビリファイを初発例で積極的に検討する価値の高い薬剤だと考えています。
一方で、
強い興奮、不眠、焦燥が前景にある患者さんや、
もともとアカシジアが出やすい患者さんでは、
オランザピンなど鎮静性を持つ薬剤の方が扱いやすい場面もあります。
「初発だからエビリファイ」と機械的に選ぶのではなく、
代謝、眠気、興奮、アカシジア、服薬継続性を含めて選択します。
双極性障害の躁症状
エビリファイは、
双極性障害における躁症状の改善
に国内承認されています。
気分の高揚、易刺激性、活動性亢進、
睡眠欲求の低下、誇大的な言動などを伴う躁状態で使用されます。
うつ病・うつ状態への追加療法
SSRIやSNRIなどを適切に使用しても
十分な改善が得られないうつ病では、
エビリファイを抗うつ薬へ追加する
augmentation therapy（増強療法）
が国内で承認されています。
エビリファイ単剤で一般的なうつ病を治療する使い方ではなく、
抗うつ薬への追加療法です。
3mg固定群でも抗うつ効果が確認されました。
一方、アカシジアは
3mg固定群で14.2％、
3～15mg可変用量群では36.6％に認められています。
うつ病増強療法では、
用量を上げれば必ずしも治療全体が良くなるわけではありません。
私は3mgを「ただの開始用量」とは考えていません。
3mgで十分改善する患者さんも多く、
そこで効果が出ているにもかかわらず
6mg、9mgと機械的に増量すると、
アカシジアや不眠が治療継続の妨げになることがあります。
特に、
「気分は少し動くようになったが、落ち着かなくなった」
という場合は、
治療反応不足ではなく
アカシジアや賦活化を疑います。
小児期ASDに伴う易刺激性
原則として6歳以上18歳未満の
自閉スペクトラム症（ASD）に伴う易刺激性に使用されます。
対象となるのは、
強いかんしゃく、攻撃性、自傷行為、
著しい興奮などです。
限定された興味・こだわりといった
ASDの中核特性をなくすための薬ではありません。
生活への支障が大きい易刺激性や攻撃性などを
治療対象とします。
用法・用量
| 適応 | 開始用量 | 維持・上限 |
|---|---|---|
| 統合失調症 | 6～12mg/日 | 6～24mg/日 最大30mg/日 |
| 双極性障害の躁症状 | 24mg/日 | 12～24mg/日 最大30mg/日 |
| うつ病・うつ状態への追加 | 3mg/日 | 3mgずつ調整 最大15mg/日 |
| 小児期ASDに伴う易刺激性 | 1mg/日 | 1～15mg/日 最大15mg/日 |
反復投与後の消失半減期は約65時間です。
血中濃度が定常状態になるまで約2週間を要するため、
電子添文でも
2週間以内に増量しないことが望ましい
とされています。
数日間だけをみて
「効いていない」と判断して増量すると、
あとから血中濃度が上昇し、
アカシジアや不眠などが目立ってくる場合があります。
エビリファイの副作用
アカシジア｜最も見逃したくない副作用の一つ
アカシジアとは、
身体の内側から湧き上がるような
強い落ち着かなさを特徴とする副作用です。
- じっと座っていられない
- 脚を動かし続けたくなる
- 部屋を歩き回る
- 「身体がそわそわする」と感じる
- イライラ、不安、焦燥として訴える
患者さん自身が
「副作用」と認識できない場合もあります。
不安、焦燥、不眠、易刺激性が急に増えた場合、
原疾患の悪化だけでなく
アカシジアを考える必要があります。
ここで「症状が悪化したから」とさらに増量すると、
悪循環になることがあります。
アカシジアが出た場合の対応
まず重要なのは、
原因薬の減量や増量速度の見直しです。
必要に応じて、
プロプラノロール、
低用量ミルタザピンなどが検討されることがあります。
短期的にベンゾジアゼピン系薬剤を用いる場合もあります。
抗コリン薬は、
薬剤性パーキンソニズムを合併している場合には有用なことがありますが、
純粋なアカシジアに対して機械的に追加する薬ではありません。
ポリファーマシーにつながります。
エビリファイによって生じた可能性が高ければ、
私はまず用量、増量速度、併用薬を見直します。
補助薬による治療は有用ですが、
「副作用を別の薬で覆い隠す」ことが最善とは限りません。
不眠・焦燥・賦活化
強い鎮静を起こしにくいことはエビリファイの長所ですが、
患者さんによっては
不眠、神経過敏、焦燥、易刺激性などが出現します。
「眠くならない」という特徴は、
全ての患者さんにとってメリットになるわけではありません。
眠気
エビリファイでも傾眠は起こります。
服用中は自動車運転など危険を伴う作業について
処方医からの指示を守る必要があります。
体重増加・高血糖
抗精神病薬の中では代謝面で比較的良好ですが、
体重増加や高血糖が起こらないわけではありません。
電子添文上も、
糖尿病性ケトアシドーシスや糖尿病性昏睡などの
重大な高血糖関連副作用について注意喚起されています。
衝動制御の変化
アリピプラゾールでは海外の市販後報告などで、
病的賭博、
強迫的な買い物、
過食、
性行動の亢進など、
衝動制御の変化が報告されています。
頻度は高くありませんが、
本人が「薬の副作用」と気づきにくいのが問題です。
急にギャンブルが増えた、
買い物が止められない、
性的行動が大きく変化した、
過食が目立つようになった場合には、
薬との関連も含めて処方医へ相談してください。
重大な副作用
頻度は高くありませんが、
以下のような重大な副作用にも注意します。
- 悪性症候群
- 遅発性ジスキネジア
- 麻痺性イレウス
- アナフィラキシー
- 横紋筋融解症
- 糖尿病性ケトアシドーシス・糖尿病性昏睡
- 低血糖
- 痙攣
- 無顆粒球症・白血球減少
- 肺塞栓症・深部静脈血栓症
- 肝機能障害
プロラクチンへの影響
リスペリドンやパリペリドンなどのD2遮断薬では、
高プロラクチン血症が問題になることがあります。
アリピプラゾールはD2部分アゴニストであるため、
プロラクチンを上昇させにくく、
他剤による高プロラクチン血症を低下させる作用も報告されています。
無月経、乳汁分泌、性機能障害などが問題となる場合があります。
このようなとき、
薬剤を完全に変更するだけでなく、
少量のアリピプラゾール追加でプロラクチン低下を図る方法には
無作為化比較試験やメタ解析による根拠があります。
ただし、
これは国内承認適応としての使用ではなく、
患者さんごとの利益とリスクを検討して行う方法です。
他の抗精神病薬からエビリファイへ変更するとき
他の抗精神病薬からエビリファイへ変更する場合には、
単に前薬を中止して
翌日からエビリファイへ置き換えればよいとは限りません。
特に、
長期間にわたり高用量のD2遮断薬を使用していた患者さんでは、
慎重な切り替えが必要です。
ドパミン過感受性との関係
長期に強いD2遮断を受けていた一部の患者さんでは、
ドパミン受容体系が過感受性となっている可能性があります。
この状態で完全アンタゴニストから
D2部分アゴニストであるアリピプラゾールへ急速に変更すると、
焦燥や精神病症状の悪化が生じることが報告されています。
「以前の薬を受容体から弾き飛ばす」と表現されることがあります。
イメージとしては分かりやすいのですが、
臨床的に重要なのは、
完全遮断に近い状態から部分アゴニスト刺激のある状態へ
薬理環境が急に変化することです。
特に長期高用量治療例や、
減薬時に反跳性の精神症状を繰り返してきた患者さんでは、
数週間以上かけた慎重なクロスタイトレーションを選ぶことがあります。
薬物相互作用｜CYP2D6とCYP3A4
アリピプラゾールは主に
CYP2D6とCYP3A4
によって代謝されます。
| 併用薬 | 主な影響 |
|---|---|
| パロキセチンなど CYP2D6阻害薬 |
アリピプラゾールの血中濃度が上昇する可能性 |
| イトラコナゾール・クラリスロマイシンなど CYP3A4阻害薬 |
アリピプラゾールの血中濃度が上昇する可能性 |
| カルバマゼピン・リファンピシンなど CYP3A4誘導薬 |
アリピプラゾールの血中濃度が低下する可能性 |
国内薬物動態試験では、
パロキセチン20mg併用により
アリピプラゾールのAUCが約140％増加しています。
一方、
カルバマゼピン併用では
アリピプラゾールのAUCが約73％低下したとのデータがあります。
活性が低い患者さんでは、
同じ用量でもアリピプラゾールの曝露量が高くなる可能性があります。
ただし、
全患者さんにCYP2D6遺伝子検査が必要という意味ではありません。
予想以上に副作用が強い場合には、
併用薬や代謝能も含めて考えることが重要です。
レキサルティとの違い
レキサルティ（ブレクスピプラゾール）
もD2部分アゴニスト系の抗精神病薬で、
エビリファイと薬理学的に近い薬剤です。
ただし両者は全く同じ薬ではありません。
| エビリファイ | レキサルティ | |
|---|---|---|
| D2部分アゴニスト作用 | 比較的強い | より穏やか |
| 賦活感 | 出やすいことがある | 比較的穏やか |
| アカシジア | 特に注意 | 起こり得るが比較的少ない傾向 |
| 鎮静 | 比較的少ない | 比較的少ない |
| 代謝系 | 比較的良好 | 比較的良好だが体重増加には注意 |
エビリファイは患者さんによっては
比較的はっきりとした賦活感を示すことがあります。
それが意欲や日中活動性の改善につながる患者さんもいれば、
アカシジア、不眠、焦燥として不利に働く患者さんもいます。
アカシジアが問題になりやすい患者さんでは、
レキサルティの方が扱いやすい場合があります。
一方、
代謝負荷を抑えながら活動性を維持したい患者さんでは、
エビリファイの特徴が非常に生きることがあります。
エビリファイLAIという選択肢
アリピプラゾールには、
毎日内服する製剤だけでなく、
一定期間薬効が持続する
持続性注射剤（LAI）があります。
服薬忘れや服薬継続が再発の大きな要因となっている場合には、
LAIが有力な選択肢になります。
まず経口アリピプラゾールで忍容性を確認し、
導入後も一定期間経口薬を併用する必要があります。
詳しい導入方法、用量、再発予防については
エビリファイ持続性水懸筋注用（アリピプラゾールLAI）の解説
をご覧ください。
よくある質問
エビリファイは「ドパミンを増やす薬」ですか？
単純にドパミンを増やす薬ではありません。
D2受容体に部分アゴニストとして作用するため、
内因性ドパミンの状態によって機能的な働き方が変化します。
飲み始めて数日で効かなければ増量した方がいいですか？
必ずしもそうではありません。
半減期が長く、
定常状態まで約2週間かかります。
電子添文でも2週間以内の増量を避けることが望ましいとされています。
エビリファイは太りにくいですか？
抗精神病薬の中では体重・代謝への影響が比較的小さい薬剤です。
ただし体重増加や高血糖が起こらないわけではありません。
うつ病なのに抗精神病薬を飲むのはなぜですか？
抗うつ薬単独で十分な効果が得られない場合に、
エビリファイを少量追加する増強療法が国内で承認されています。
統合失調症に使用するときとは目的も用量も異なります。
そわそわしてじっとしていられません
アカシジアの可能性があります。
特に開始後や増量後に出現した場合は、
「不安が悪化しただけ」と判断せず、
処方医へ相談してください。
自己判断で急に中止してもよいですか？
急な中断によって原疾患が不安定になる可能性があります。
副作用がある場合も、
原則として自己判断で中止・増減せず、
処方医と相談してください。
まとめ
エビリファイ（アリピプラゾール）は、
D2・D3受容体への部分アゴニスト作用を中心とし、
5-HT1A部分アゴニスト作用、
5-HT2Aアンタゴニスト作用を持つ抗精神病薬です。
統合失調症、
双極性障害の躁症状、
抗うつ薬で十分な改善が得られないうつ病への追加療法、
小児期ASDに伴う易刺激性に国内承認されています。
体重・代謝、プロラクチン、過鎮静への影響が比較的小さいことは大きな長所です。
一方、
アカシジア、不眠、焦燥、賦活化などは
エビリファイを使用するうえで特に重要な副作用です。
また、
半減期が長く定常状態まで約2週間を要するため、
短期間で増量を繰り返さないことが重要です。
長期間高用量のD2遮断薬を使用している患者さんから切り替える場合には、
部分アゴニストという薬理特性を考慮し、
慎重なクロスタイトレーションが必要になることがあります。
執筆者
医療法人社団燈心会 理事長
ライトメンタルクリニック 渋谷本院 院長
清水 聖童（Seido Shimizu）
精神保健指定医
日本精神神経学会認定 精神科専門医
認知症サポート医
コンサータ処方登録医
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